A medida que los pacientes de covid-19 llenan los hospitales del mundo, entre los enfermos más graves están aquellos cuyos cuerpos reaccionan de una manera catastrófica.
Las células inmunológicas inundan los pulmones y los atacan cuando, en realidad deberían estar protegiéndolos.
Los vasos sanguíneos gotean y la misma sangre se coagula. La presión arterial se desploma y los órganos empiezan a fallar.
Cada vez más médicos y científicos creen que estos casos se deben a una reacción inmune exagerada que hace daño en lugar de ayudar.
Una insurrección peligrosa
Normalmente, cuando el cuerpo humano se topa con un germen, el sistema inmune ataca al invasor y luego retrocede.
Pero algunas veces ese ordenado ejército de células con armas moleculares se sale de control, transformando a los obedientes soldados en una turba indisciplinada.
Aunque hay pruebas y tratamientos que podrían ayudar a identificar y reprimir esa insurrección, es muy temprano para saber cuál sería la mejor terapia para aquellos que están sufriendo una de esas tormentas por covid-19.
Hay variantes de esta reacción inmunológica hiperactiva que se dan en una diversidad de condiciones, generadas por infección, genes defectuosos o desórdenes autoinmunes en los que el cuerpo cree que sus propios tejidos son los invasores.
Todas están comprendidas bajo el término generalizado de "tormenta de citocinas" (también denominadas citoquinas), llamado así porque unas sustancias conocidas como citocinas se lanzan en una campaña arrasadora por el torrente sanguíneo.
Estas pequeñas proteínas -hay decenas- son las mensajeras del ejército inmune, transitando entre las células con una variedad de efectos. Algunas piden mayor actividad inmunológica, otras piden menos.
Esto es lo que los científicos conocen de las tormentas de citocinas y sobre el papel que juegan en el caso de covid-19.
La formación de la tormenta
Cuando las citocinas que aumentan la actividad inmune se vuelven demasiado abundantes, es posible que el sistema inmunológico no pueda detenerse.
Las células inmunes se propagan más allá de las partes infectadas del cuerpo y comienzan a atacar tejidos sanos, devorando glóbulos rojos y blancos y dañando el hígado.
Las paredes de los vasos sanguíneos se abren para permitir que las células inmunes entren en los tejidos circundantes, pero los vasos empiezan a tener tantas filtraciones que los pulmones pueden llenarse de líquido y la presión sanguínea empieza a bajar.
Comienzan a formarse coágulos de sangre en todo el cuerpo, lo que ahoga aún más el flujo sanguíneo.
Cuando los órganos no reciben suficiente sangre, el cuerpo puede entrar en estado de shock y sufrir daños permanentes en los órganos o llegar a la muerte.
La mayoría de los pacientes que experimentan una tormenta tendrán fiebre, y cerca de la mitad tendrá algunos síntomas del sistema nervioso, como dolores de cabeza, convulsiones o incluso un coma, enumera Randy Cron, reumatólogo e inmunólogo pediátrico de la Universidad de Alabama en Birmingham (EE.UU.) y coeditor del libro Cytokine Storm Syndrome ("Síndrome de Tormenta de Citocinas").
"Tienden a estar más enfermos de lo que crees", señala.
Indica que ahora los médicos están llegando a comprender las tormentas de citocinas y cómo tratarlas.
Aunque no hay una prueba de diagnóstico infalible, hay signos de que puede haber una tormenta.
Por ejemplo, los niveles sanguíneos de la proteína ferritina pueden aumentar, al igual que las concentraciones sanguíneas de la proteína C-reactiva indicadora de inflamación, que es producida por el hígado.
Los primeros indicios de que los casos graves de covid-19 incluyeron una tormenta de citocinas salieron de hospitales chinos cerca del epicentro del brote.
Los médicos en Wuhan, en un estudio de 29 pacientes, informaron que se encontraron niveles más altos de las citocinas IL-2R e IL-6 en infecciones de covid-19 más graves.
IL-6 también fue un indicador temprano de una condición similar a una tormenta de citocinas en un análisis de 11 pacientes realizado por médicos en Cantón.
Otro equipo, que analizó 150 casos en Wuhan, descubrió que una variedad de indicadores moleculares para una tormenta de citocinas, incluidos IL-6, PCR y ferritina, eran más altos en los que murieron que en los que sobrevivieron.
Y los inmunólogos en Hefei, en el este de China, informaron resultados similares entre los pacientes que murieron, así como altos niveles de células inmunes activas y dañinas que arrojan citocinas peligrosas en la sangre de pacientes con covid-19 que requirieron cuidados intensivos.
Las tormentas de citocinas también están causando estragos entre los pacientes estadounidenses.
"He visto muchos", dice Roberto Caricchio, jefe de reumatología de la Universidad de Temple en Filadelfia.
Aún no se tienen datos precisos, pero él dice que una "fracción considerable", quizás del 20 al 30%, de los pacientes con casos graves y síntomas pulmonares tienen signos de tormenta de citocinas.
Citocinas y pandemias
Las piezas de este rompecabezas aún se están uniendo.
"Covid-19 es, tal vez, una tormenta de citocinas relativamente única", opina Cron.
Las tasas de coagulación sanguínea parecen ir más allá de las que se ven a menudo en otras condiciones de tormenta, pero los valores de ferritina no se elevan a los mismos niveles altísimos.
En casos de covid-19, los médicos pueden observar que las células inmunes atacan los pulmones tan rápido y con tanta violencia que se forma una especie de tejido cicatricial llamado fibrosis.
"Parece suceder rápidamente con este virus", añade Cron.
Esta no es la primera vez que una tormenta de citocinas se ha relacionado con una pandemia.
Los científicos sospechan que las tormentas de citocinas causaron muchas de las muertes en la pandemia de gripe de 1918 y el brote de Sars en 2003, un virus relacionado con el que causa covid-19.
Más recientemente, Cron y sus colegas analizaron 16 casos fatales, entre 2009 y 2014, de la pandemia de gripe "porcina" H1N1, un nuevo virus de influenza que surgió en 2009 y desde entonces está presente durante la temporada de gripe.
Cuatro de cinco de esos pacientes cumplieron con los criterios estándar para una tormenta de citocinas.
Además, varios tenían variantes genéticas que podrían haber hecho que sus sistemas inmunes fueran más propensos a reaccionar de forma exagerada.
Por ejemplo, dos pacientes tenían mutaciones en el gen PRF1, que produce una proteína llamada perforina. Compuesta por ciertas células inmunes, la perforina agujerea otras células infectadas para destruirlas.
Las mutaciones en el gen de la perforina impiden el proceso, pero estas células inmunes, conocidas como células asesinas naturales, no dejan de intentarlo.
"Siguen golpeándose la cabeza contra esto, secretando todas estas citocinas, y se produce una tormenta de citocinas", dice Grant Schulert, reumatólogo pediátrico en el Centro del Hospital Infantil de Cincinnati, quien coescribió una descripción general de un tipo de tormenta y tratamientos potenciales en la publicación Annual Review of Medicine.
Y cinco de los pacientes observados por Cron y sus colegas portaban mutaciones en un gen llamado LYST, que causa defectos en el tráfico de basura celular. Esto interrumpe la actividad de la perforina y evita que las células inmunes respondan adecuadamente a los invasores.
Un puñado de otros pacientes tenían mutaciones que los científicos sospechan que también podrían influir en la función inmune.
Para Cron, es posible que estas mutaciones o similares puedan explicar por qué alrededor del 20% de las personas obtienen una versión grave o crítica de covid-19, mientras que otras tienen síntomas más leves o incluso ningún síntoma.
Aquellos cuyos genomas portan tal mutación podrían, sin saberlo, poseer un sistema inmunológico preparado para salirse de control, por lo que se enfermarían más que el resto.
"Es difícil combatir las infecciones cuando su sistema inmunológico está siendo destruido", apunta Cron.
Domar la tormenta
La solución podría estar en calmar la respuesta inmune desenfrenada.
Los esteroides son a menudo la primera opción de tratamiento. Actúan ampliamente para reducir la reacción del sistema inmunológico, pero, por supuesto, ese sistema es necesario a una intensidad menor para combatir a los invasores.
Cron afirma que en el caso de covid-19, aún no está claro si los esteroides son beneficiosos o dañinos.
También hay medicamentos que interfieren con citocinas específicas. Si los esteroides son una bomba atómica, estas drogas son ataques de misiles dirigidos. La idea es que dejen intacta buena respuesta inmune.
Por ejemplo, anakinra (Kineret) es una versión modificada de una proteína humana natural que bloquea los receptores para la citocina IL-1.
Está aprobada por la Agencia de Medicamentos y Alimentación de Estados Unidos (FDA) para la artritis reumatoide y una enfermedad inflamatoria multisistémica en bebés.
Y el emapalumab (Gamifant), un anticuerpo que sofoca la citocina interferón gamma, está aprobado para personas que están genéticamente predispuestas a una tormenta de citocinas.
La evidencia preliminar, nuevamente de China, indica que el anticuerpo tocilizumab (Actemra) puede ser beneficioso en casos de covid-19.
Este anticuerpo obstruye el receptor de IL-6, evitando que las células reciban el mensaje de IL-6.
El tocilizumab se usa normalmente para tratar la artritis y aliviar las tormentas de citocinas en pacientes con cáncer que reciben inmunoterapia.
A principios de febrero, los médicos de dos hospitales en la provincia de Anhui, en el este de China, lo probaron en 21 pacientes con covid-19 grave o crítico.
La fiebre y otros síntomas se redujeron sustancialmente en unos pocos días. Los niveles de proteína C reactiva disminuyeron en la mayoría de los pacientes. Diecinueve pacientes fueron dados de alta en aproximadamente dos semanas.
Algunos investigadores están iniciando varios ensayos clínicos de bloqueadores de citocinas para covid-19.
Tocilizumab se encuentra en estudio en Italia y China. Tocilizumab y sarilumab (Kevzara), otro anticuerpo contra el receptor de IL-6 utilizado para la artritis reumatoide, se están probando en Dinamarca. Y emapalumab y anakinra están a prueba en Italia.
En Filadelfia, el hospital donde trabaja el doctor Roberto Caricchio participa en un ensayo de sarilumab.
Si los pacientes no quieren arriesgarse a estar en el grupo de placebo, los médicos también recetan tocilizumab, otros tratamientos anti-citocinas o esteroides.
Caricchio afirma que un paciente que tenía enfermedad pulmonar y una tormenta de citocinas mejoró bastante con tocilizumab.
Agrega que es importante que los médicos desarrollen un plan de tratamiento para atacar tanto la fuerte tormenta de citocinas como la infección viral que la causó.
Pero para que cualquier tratamiento funcione, los médicos deben detectar la tormenta. "El mayor truco en la tormenta de citocinas es reconocerla", dice Schulert.
Él, Caricchio y Cron recomiendan que todos los que estén lo suficientemente enfermos como para ser ingresados en el hospital con covid-19 se realicen una prueba económica de ferritina en la sangre.
Los tres hospitales donde trabajan estos médicos han instituido tales pruebas, al igual que muchos otros centros médicos académicos.
Las pautas provisionales de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE.UU. (CDC), actualizadas al 3 de abril, detallan que los niveles altos de PCR y ferritina pueden estar correlacionados con enfermedades más graves.
Las recomendaciones de Organización Mundial de la Salud, sin embargo, no hacen mención a las tormentas de citocinas.
Cuanto antes los médicos puedan tratar la tormenta, mejores serán los resultados, asegura Cron. "Si tu sistema inmunológico te está matando, entonces necesitas hacer algo".
*Esta nota fue publicada en BBC Future. Haz clic aquí si quieres leer el original en inglés. Apareció originalmente en Knowable Magazine, y se republica bajo una licencia Creative Commons.
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