María Isabel Achatz aún estaba terminando sus estudios de medicina en Sao Paulo, Brasil, a fines de la década de 1990 cuando conoció a una paciente que cambiaría para siempre no solo su carrera, sino también su vida.
Era una mujer que había sido diagnosticada con cáncer seis veces, todos tumores primarios, sin aparente relación el uno con el otro.
Achatz sospechó entonces que se trataba de una manifestación del síndrome de Li-Fraumeni, una predisposición genética que propicia una amplia gama de cánceres en la misma familia.
"Hablé con mis supervisores y mencionaron que (en ese momento) solo había 200 casos de esa enfermedad en el mundo", le cuenta la doctora al servicio de la BBC en portugués.
El caso no fue resuelto al final, pero años más tarde la sospecha llevó a Achatz a descubrir una mutación genética que reveló que la existencia del síndrome de Li-Fraumeni en las regiones del sur y sudeste de Brasil era mayor que en cualquier otra parte del mundo.
También pudo rastrear casos de diferentes familias en varias ciudades que tenían un antepasado común: un arriero que vivió en el siglo XVIII.
"Guardián del genoma"
El síndrome de Li-Fraumeni se desencadena por una mutación en un gen llamado TP53, que los médicos consideran una especie de "guardián" de nuestro genoma.
"Cuando las células se dividen y hay un error, el cuerpo necesita corregir el error para que la célula no permanezca alterada o para matarla. El cáncer ocurre cuando el organismo no puede hacer eso y las células dañadas proliferan", explica Maria Nirvana Formiga, coordinadora del Departamento de Oncogenética del Centro de Cáncer AC Camargo, de Sao Paulo.
Fue en el mismo hospital donde Achatz diagnosticó a por lo menos a 35 pacientes con el síndrome en su primer año trabajando allí.
"Me decían que estaba loca, pero vi que algo diferente estaba sucediendo", afirma.
El TP53 ejecuta varias tareas durante el ciclo celular y una de ellas impide que las células anormales proliferen y generen tumores.
Una mutación en este gen compromete esta función y, si la madre o el padre lo tienen, es suficiente para que pase a la próxima generación.
"Básicamente, una persona con Li-Fraumeni tiene una probabilidad mucho mayor de desarrollar cáncer en ciertas partes del cuerpo en comparación con la población general", explica Formiga.
Un portador de la mutación puede tener un tumor o incluso varios, como el primer paciente de Achatz, o nunca desarrollar la enfermedad.
Sin embargo, es muy común que tengan un historial de varios familiares muertos por causa de tumores.
Los casos más comunes son cáncer de mama antes de los 35 años, sarcomas (cánceres raros que se desarrollan en los músculos, huesos, nervios, cartílagos, tendones, vasos sanguíneos y tejidos grasos y fibrosos) antes de los 45 años, así como leucemia o tumores malignos en el sistema nervioso central.
"Cuando hay parientes con diferentes tumores, consideramos la posibilidad de Li-Fraumeni en esa familia", explica la investigadora.
Antepasado
En la década de 2000, la investigación de Achatz llamó la atención de un colega francés que la animó a investigar la "situación única" observada en sus pacientes.
En ese momento, los médicos en otras regiones de Brasil también habían registrado diagnósticos frecuentes del síndrome.
Achatz comenzó analizando el gen TP53 en personas que sospechaba que portaban Li-Fraumeni.
La genetista descubrió que la mutación se produjo en una parte diferente del gen, lo que hizo que los casos brasileños de Li-Fraumeni fueran únicos en el mundo.
Luego pidió a sus pacientes que preguntaran a sus familiares si estaban interesados en saber si también portaban la mutación.
Así fue cómo la nutricionista Regina Romano descubrió por qué su familia perdió tantos miembros a causa del cáncer.
"Una de las sobrinas de mi abuela era una paciente de la doctora Achatz y se puso en contacto con los otros parientes", comenta.
En la primera reunión con la familia, la doctora tuvo una audiencia de no menos de 30 familiares que escucharon una explicación sobre Li-Fraumeni y por qué necesitaba recolectar muestras de sangre de todos los interesados en someterse a una prueba genética.
Los exámenes mostraron que la matriarca de la familia tenía el gen defectuoso, a pesar de que no desarrolló la enfermedad, y que tres de sus cuatro hijos también lo tenían y lo transmitieron a sus descendientes.
"Entonces ella me dijo: 'este se debe a mi abuelo arriero. Solía desaparecer durante seis meses y creo que dejó algunas familias en el camino'. Eso me llamó la atención", recuerda Achatz.
Durante el siglo XVIII, los arrieros conducían caballos y mulas por el sur de Brasil vendiendo todo tipo de mercancías.
La genetista investigó mapas de las rutas más comunes e hizo una referencia cruzada de los datos con la ubicación de los pacientes a los que le diagnosticó Li-Fraumeni.
Los dos mapas, dice, "eran idénticos".
Achatz y sus colegas decidieron investigar el origen de la mutación.
Con material genético de los pacientes, los investigadores compararon características específicas que solo las personas de la misma familia presentarían y que funcionan como una especie de prueba de paternidad.
"En nueve familias encontramos el mismo perfil y la probabilidad de que eso suceda en la población general es casi imposible", informa Achatz.
"Se hizo evidente que tenían un origen común, entonces hicimos una hipótesis histórica".
Diferencia regional
La mutación especial del gen TP53 le da a los casos Li-Fraumeni en Brasil diferentes características en comparación con otras partes del mundo, uno de ellos es la probabilidad de desarrollar tumores.
En general, las personas que tienen ese gen en el mundo presentan entre un 90 a 100% más de probabilidades de tener cáncer que la población normal.
En Brasil, sin embargo, las mujeres tienen un 78% más de probabilidad y entre los hombres es menos del 50%.
En el resto del mundo, las mutaciones genéticas en el TP53 a menudo causan casos tempranos de cáncer: en el 50% de los casos, ocurre antes de los 30 años. En Brasil, la probabilidad es del 30%.
"Los portadores brasileños del gen viven más tiempo y tienen más probabilidades de tener hijos y transmitir la mutación", explica Achatz.
Eso está detrás de la mayor prevalencia de la enfermedad en el sur y sudeste de Brasil: los estudios en dos ciudades (Porto Alegre y Curitiba) mostraron que 1 de cada 300 personas tiene Li-Fraumeni. En todo el mundo, las tasas se estiman entre 1 en 5.000 y 1 en 20.000 personas.
Grandes reuniones familiares
La necesidad de un monitoreo médico constante y el origen común de la enfermedad condujo a una mayor interacción entre las familias afectadas por Li-Fraumeni, incluidos los grupos de Facebook que conectaban a parientes que antes no se conocían entre sí.
"El hospital se ha convertido en mi segundo hogar y me encuentro con parientes de otros estados allí. Intentamos programar nuestros exámenes médicos al mismo tiempo", explica Vania Nascimento.
Sus abuelos tuvieron 10 hijos y ocho murieron de cáncer. En la familia más amplia, al menos 20 personas tenían la enfermedad.
Vania fue la primera de la familia en sobrevivir.
"Cada vez que uno de nosotros moría, nos preguntábamos quién sería el siguiente. Nunca entendimos por qué había tantos casos".
